衰老相关代谢物甲基丙二酸增加肺纤维化易感性

特发性肺纤维化（IPF）是一种以肺成纤维细胞过度活化、异常细胞外基质积累和肺实质损伤为特征的进行性间质性肺病。尽管IPF的发病机制尚不清楚，但衰老被认为是最显著的非遗传风险因素。在老年人群中，丙酸盐代谢发生重编程，导致副产物甲基丙二酸（MMA）积累。本研究旨在探索IPF中丙酸盐代谢的改变以及副产物MMA对肺纤维化的影响。研究揭示了IPF肺组织中丙酸盐代谢相关酶表达的改变，其特征是丙酰辅酶A羧化酶和甲基丙二酰辅酶A差向异构酶表达增加，而甲基丙二酰辅酶A变位酶表达减少。敲低丙酸盐代谢的关键酶甲基丙二酰辅酶A变位酶，可在A549细胞中诱导促纤维化表型并激活共培养的成纤维细胞。MMA加剧了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，并通过激活经典的转化生长因子-β/Smad通路，在上皮细胞和成纤维细胞中诱导促纤维化表型。总之，这些发现揭示了IPF中丙酸盐代谢的改变导致MMA积累，进而通过经典的转化生长因子-β/Smad信号通路促进促纤维化表型转变，从而加剧肺纤维化。