衰老相关代谢物甲基丙二酸增加肺纤维化的易感性

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性间质性肺疾病，以肺成纤维细胞过度活化为特征，导致异常细胞外基质积聚和肺实质损伤。尽管IPF的发病机制尚不清楚，但衰老被认为是最突出的非遗传风险因素。在衰老人群中，丙酸代谢发生重编程，导致副产物甲基丙二酸（MMA）积累。本研究旨在探讨IPF中丙酸代谢的改变以及副产物MMA对肺纤维化的影响。研究揭示了IPF肺组织中丙酸代谢相关酶表达的改变，表现为丙酰辅酶A羧化酶和甲基丙二酰辅酶A差向异构酶表达升高，而甲基丙二酰辅酶A变位酶表达降低。敲低丙酸代谢关键酶甲基丙二酰辅酶A变位酶，在A549细胞中诱导了促纤维化表型，并激活了共培养的成纤维细胞。MMA通过激活经典转化生长因子-β/Smad通路，加重了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，并诱导上皮细胞和成纤维细胞的促纤维化表型。总之，这些发现揭示了IPF中丙酸代谢的改变导致MMA积累，从而通过经典转化生长因子-β/Smad信号通路促进促纤维化表型转化，进而加重肺纤维化。