卡格列净通过诱导禁食样和夏眠样代谢模式调节糖尿病肾病的代谢重编程

目的/假设：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2i）是降血糖药物，可保护2型糖尿病患者的肾脏。然而，SGLT2i肾脏获益的潜在机制尚未完全阐明。考虑到治疗性SGLT2抑制期间发生的燃料切换，我们假设SGLT2i诱导禁食样和夏眠样代谢模式，两者均有助于调节糖尿病肾病（DKD）的代谢重编程。方法：对接受卡格列净（CANA）100 mg/天治疗的2型糖尿病肾病参与者（n=35，11名女性）在基线和12周随访时的血浆样本进行非靶向和靶向代谢组学分析。接下来，使用db/db小鼠获得CANA对肾脏关键代谢物和通路影响的系统性快照。此外，研究了db/db小鼠和人肾近端小管上皮细胞（人肾-2 [HK-2]）中甘氨酸补充的作用。结果：CANA治疗DKD患者12周显著降低HbA1c从中位数（四分位距25-75%）49.0（44.0-57.0）mmol/mol（7.9%，[7.10-9.20%]）降至42.2（39.7-47.7）mmol/mol（6.8%，[6.40-7.70%]），并降低尿白蛋白/肌酐比值从67.8（45.9-159.0）mg/mmol降至47.0（26.0-93.6）mg/mmol。非靶向代谢组学分析显示糖酵解下调和脂肪酸氧化上调。靶向代谢组学分析显示甘氨酸显著上调。db/db小鼠肾脏经历显著的代谢重编程，糖、脂和氨基酸代谢发生变化；CANA调节了db/db小鼠肾脏的代谢重编程。特别是，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路以及代谢物甘氨酸在CANA处理的肾脏中显著上调。甘氨酸补充通过抑制食物摄入、改善胰岛素敏感性和降低血糖水平改善db/db小鼠的肾脏病变。甘氨酸补充通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路改善人肾小管细胞凋亡。结论/解释：总之，我们的研究表明CANA通过诱导禁食样和夏眠样代谢模式改善DKD。此外，甘氨酸补充改善DKD，甘氨酸的有益作用可能归因于AMPK/mTOR通路的激活。