RAB3IL1：男性不育自噬-铁死亡轴的关键调控因子

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，以磷脂过氧化为特征，在多种疾病中发挥关键作用。然而，其在男性不育（尤其是特发性非梗阻性无精子症，iNOA）中的作用在很大程度上仍未得到探索。特发性非梗阻性无精子症占男性不育病例的10%-15%，由于其病因不明，构成了重大的临床挑战。本研究探讨了铁死亡与iNOA之间的潜在联系，发现iNOA患者睾丸中铁死亡和自噬均过度激活，同时血睾屏障（BTB）严重受损。BTB由支持细胞之间的紧密连接形成，对维持精子发生微环境至关重要。使用铁死亡诱导剂erastin（胱氨酸反向转运体溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的拮抗剂），我们在小鼠支持细胞中建立了铁死亡模型，证明铁死亡激活导致细胞骨架紊乱和BTB破坏，并伴有过度自噬激活。值得注意的是，使用3-甲基腺嘌呤抑制自噬可显著挽救erastin诱导的铁死亡并恢复BTB完整性，突显了铁死亡与自噬之间在维持精子发生微环境中的关键相互作用。此外，通过对iNOA睾丸和支持细胞的联合转录组分析，我们确定了RAB3IL1是铁死亡的新型调控因子。在机制上，Rab3il1敲低通过SLC7A11的转位诱导铁死亡，导致细胞骨架缺陷和BTB损伤。我们的发现强调了由RAB3IL1调控的铁死亡-自噬轴在维持精子发生微环境中的关键作用，为恢复iNOA患者的精子发生提供了潜在的治疗靶点。