靶向肿瘤相关胞内细菌的前药纳米颗粒增强结直肠癌免疫治疗

肿瘤相关的胞内微生物通过营造免疫抑制性肿瘤微环境影响癌症进展。靶向促肿瘤的胞内细菌可能是一种有前景的癌症免疫治疗策略。在此，我们揭示了在人类结直肠癌（CRC）标本和细胞模型中，具核梭杆菌（F. nucleatum）优先富集于M2极化的巨噬细胞内。值得注意的是，其胞内存在与CD8+ T细胞浸润减少显著相关，凸显了其免疫抑制功能。为了解除这一微生物屏障，我们开发了感染特异性的环丙沙星（CIP）前药纳米颗粒（MTCP-NPs），通过组织蛋白酶B（CTSB）可裂解连接子（FRRG）与M2巨噬细胞靶向肽（IL4Rpep-1）偶联，选择性杀死巨噬细胞内的具核梭杆菌。MTCP-NPs在感染具核梭杆菌的巨噬细胞中经IL4受体介导的内吞作用进入细胞，胞内CTSB触发CIP释放以清除具核梭杆菌并抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）分泌。在具核梭杆菌感染的CRC模型中，MTCP-NPs清除胞内细菌，通过下调IDO和减少髓源性抑制细胞（MDSCs）来缓解免疫抑制，从而动员CD8+ T细胞免疫。此外，该治疗通过重编程色氨酸代谢调节肠道菌群。当与抗PD-L1疗法联合时，MTCP-NPs增强抗肿瘤疗效并延长生存期，同时促进与持续免疫反应相关的记忆样T细胞的产生。该策略通过靶向肿瘤相关胞内细菌以释放T细胞反应，建立了一种独特的微生物组-免疫治疗框架。