靶向递送BACE1 siRNA用于阿尔茨海默病的协同治疗

背景：由β-位点淀粉样前体蛋白切割酶1（BACE1）和γ-分泌酶持续切割淀粉样前体蛋白（APP）产生的有毒聚集淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积，是阿尔茨海默病（AD）的关键致病事件。小干扰RNA（siRNA）通过特异性沉默靶基因，在疾病治疗中显示出巨大潜力。然而，siRNA的脑部递送效率低下限制了其对AD的治疗效果。 方法：我们设计了一种简化且有效的BACE1 siRNA（siBACE1）递送系统，即用嗜神经病毒衍生肽RVG29和聚乙二醇修饰的树枝状聚酰胺胺（PPR@siBACE1）。 结果：PPR@siBACE1能高效穿过血脑屏障并大量进入脑实质，具有随后的嗜神经性和潜在的小胶质细胞靶向能力。体外和体内研究均验证了siBACE1的有效脑部递送和强大的BACE1沉默效率。用PPR@siBACE1治疗AD小鼠抑制了Aβ的产生，增强了小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，改善了AD小鼠的记忆缺陷并减轻了神经炎症反应。 结论：本研究为AD的基因治疗提供了一个可靠的递送平台。