高盐饮食驱动的肠道菌群功能障碍通过促进AHR/SGK1/FOXO1轴介导的Th17细胞分化加重前列腺炎

背景：慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）是一种常见疾病，其特征是排尿症状和盆腔或会阴疼痛。促炎性T辅助17（Th17）细胞对于触发CP/CPPS的发生至关重要。已发现高盐饮食（HSD）会导致外周器官中氯化钠积聚，通过Th17细胞轴诱导自身免疫反应。目前尚不清楚HSD是否影响CP/CPPS的病因和病程。方法：对诊断为CP/CPPS的患者使用美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数评分系统进行评估，并分析CP/CPPS症状与HSD之间的相关性。建立实验性自身免疫性前列腺炎（EAP）小鼠，并给予正常盐饮食（NSD）或HSD喂养6周，以研究HSD对CP/CPPS的影响。随后，引入16S核糖体RNA测序和非靶向代谢组学，以检测NSD喂养和HSD喂养小鼠之间肠道微生物组成和代谢物谱的差异，随后进行粪菌移植、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）补充、芳烃受体（AHR）抑制和体外Th17分化实验，以探索HSD加重CP/CPPS的机制。最后，进行染色质免疫沉淀试验和定量聚合酶链反应，以验证AHR是否可作为转录因子，通过与CD4+ T细胞中的血清和糖皮质激素调节激酶1（Sgk1）启动子相互作用。结果：盐摄入增加与CP/CPPS患者的症状评分呈正相关，并通过给EAP小鼠喂食HSD得到验证，HSD通过促进CD4+ T细胞向Th17细胞分化，加重了EAP小鼠的前列腺炎症和触觉异常性疼痛。HSD通过显著降低有益肠道微生物（如乳杆菌科）的相对丰度以及与色氨酸代谢相关的肠道微生物代谢物5-HIAA，加重了EAP。接受EAP+HSD组粪便悬液的小鼠的前列腺炎症、触觉异常性疼痛和Th17细胞比例显著重于或高于接受EAP+NSD组粪便悬液的小鼠。然而，补充5-HIAA通过抑制CD4+ T细胞向Th17细胞分化，改善了HSD引起的EAP症状，而AHR抑制则通过促进CD4+ T细胞向Th17细胞分化，消除了5-HIAA补充对喂食HSD的EAP小鼠的保护作用。机制上，已揭示SGK1/叉头盒蛋白O1（FOXO1）通路在细胞因子诱导的Th17细胞分化过程中显著激活，AHR已被证明通过与CD4+ T细胞中的Sgk1启动子相互作用抑制SGK1转录，从而抑制FOXO1磷酸化，最终恢复Th17细胞分化的平衡。结论：我们的研究结果表明，高盐摄入是CP/CPPS发展的一个危险因素，因为它通过5-HIAA/AHR/SGK1/FOXO1轴促进CD4+ T细胞向Th17细胞分化，这可能成为CP/CPPS的潜在治疗靶点。