IKKɑ通过决定巨噬细胞M1与M2极化在心肌缺血/再灌注损伤中的调控作用

IκB激酶（IKK）复合物在癌症和免疫系统中的作用已被充分证实。这一功能广泛归因于其作为NF-κB家族主调节因子的作用。特别是，IKKɑ作为IKK复合物的一员，据报道在炎症和恶性疾病中具有多种调节作用。然而，其在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤后巨噬细胞中的作用及其机制仍未探索。在体内，对巨噬细胞特异性IKKɑ敲除（mIKKɑ−/−）小鼠及其IKKɑflox/flox同窝小鼠进行了假手术或I/R手术。我们结扎了I/R组的左前降支（LAD）冠状动脉，模拟缺血30分钟，随后分别再灌注3天和7天。与IKKɑflox/flox同窝小鼠相比，mIKKɑ−/−小鼠的心脏表现出显著增加的炎症和巨噬细胞聚集。此外，在经受I/R的mIKKɑ−/−组中，巨噬细胞倾向于极化为M1表型。在体外，我们用慢病毒感染RAW264.7细胞（敲低或过表达IKKɑ）后，用脂多糖（LPS）刺激。我们发现，与正常RAW264.7细胞相比，IKKɑ缺陷的RAW264.7细胞在LPS刺激后促炎标志物表达增加。相反，过表达IKKɑ则抑制促炎因子。机制上，IKKɑ直接与RelB结合调节巨噬细胞极化。此外，IKKɑ调节LPS刺激后的MEK1/2-ERK1/2及下游p65信号级联。总之，我们的数据揭示IKKɑ是一种新型介质，通过负调控巨噬细胞向M1表型极化来保护心肌I/R损伤的发展。因此，IKKɑ可能作为治疗心肌I/R损伤的有价值的治疗靶点。