糖蛋白GPNMB通过CD44受体减弱星形胶质细胞炎症反应

背景：神经炎症是神经退行性疾病（如帕金森病，PD）的标志之一。胶质细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活是炎症反应的特征。糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）是一种跨膜糖蛋白，在被ADAM10或其他细胞外蛋白酶切割时释放可溶性信号肽。GPNMB在ALS和缺血的动物模型中显示出神经保护作用。然而，这种保护机制尚未得到很好的确立。CD44是星形胶质细胞上表达的一种受体，可以结合GPNMB，CD44激活已被证明可减少巨噬细胞中的NFκB激活和随后的炎症反应。GPNMB信号传导尚未在PD模型或专门在星形胶质细胞中进行研究。最近，遗传学研究将GPNMB的多态性与PD风险联系起来。因此，了解这种信号蛋白在PD中的作用非常重要。方法：我们使用数据挖掘技术评估PD和对照脑中黑质中GPNMB及其受体CD44的mRNA表达。使用免疫荧光和qPCR技术评估MPTP处理小鼠中GPNMB和CD44的水平。体外实验使用永生化小鼠星形胶质细胞系IMA2.1和纯化的原代小鼠星形胶质细胞。通过qPCR、免疫荧光以及一氧化氮和活性氧产生的测量来确定重组GPNMB对细胞因子诱导的星形胶质细胞活化的影响。结果：在人类PD脑的黑质和PD动物模型中的GFAP阳性星形胶质细胞中观察到GPNMB和CD44表达增加。GPNMB处理减弱了细胞因子诱导的诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮、活性氧和炎性细胞因子IL-6的水平，在星形胶质细胞系和原代小鼠星形胶质细胞中均是如此。使用来自CD44敲除小鼠的原代小鼠星形胶质细胞，我们发现GPNMB的抗炎作用是由CD44介导的。结论：这些结果表明GPNMB可能通过以CD44依赖性方式减少星形胶质细胞介导的神经炎症来发挥其神经保护作用，为GPNMB的神经保护特性提供了新的机制见解。