磷酸甘油酸脱氢酶通过增加还原型谷胱甘肽合成促进多发性骨髓瘤细胞增殖和硼替佐米耐药

丝氨酸合成途径（SSP）在多种癌症中活跃。先前研究表明，硼替佐米（BTZ）耐药与多发性骨髓瘤（MM）细胞中SSP的增加有关；然而，SSP诱导的BTZ耐药的潜在机制仍不清楚。本研究中，我们发现SSP的第一个限速酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在复发MM患者来源的CD138+细胞中显著升高。此外，PHGDH高表达预示MM患者生存期较差。我们还发现，在MM细胞中过表达PHGDH可导致细胞生长、肿瘤形成以及体外和体内BTZ耐药性的增加，而通过短发夹RNA或PHGDH特异性抑制剂NCT-503抑制PHGDH则可抑制MM细胞的生长和BTZ耐药性。随后的机制研究表明，PHGDH通过增加还原型谷胱甘肽（GSH）合成来降低活性氧（ROS），从而促进MM细胞的生长和BTZ耐药性。此外，向PHGDH沉默的MM细胞中添加GSH可逆转S期阻滞和BTZ诱导的细胞死亡。这些发现支持PHGDH通过增加MM细胞中GSH合成来促进增殖和BTZ耐药的机制。因此，靶向PHGDH是MM治疗的一个有前景的策略。