Pgk1激活恢复内皮代谢稳态以减轻血管老化和动脉粥样硬化

特拉唑嗪（TZ），一种众所周知的α1-肾上腺素能受体（α1-AR）拮抗剂，在临床研究中已显示出对血管内皮细胞（ECs）的保护作用并降低血管僵硬度。内皮功能障碍和氧化应激是糖尿病等心脏代谢疾病的核心驱动因素，持续ROS负担加速EC衰老和屏障功能衰竭。这些发现提示其对抗血管老化和动脉粥样硬化的潜在作用；然而，其潜在机制仍部分未知。在本研究中，我们研究了TZ是否能预防高胆固醇饮食喂养的ApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化，并旨在阐明其机制。我们的结果显示，TZ显著减小斑块面积、EC衰老、血管通透性和活性氧（ROS）水平，有效抑制动脉粥样硬化，且不依赖于α1-AR信号。在培养的原代人脐静脉EC（HUVEC）中，TZ通过Pgk1/Hsp90通路抑制EC衰老。它增强了Hsp90与抗氧化酶过氧化物氧化还原蛋白1（Prdx1）之间的相互作用，导致ROS水平降低——这是细胞衰老的关键驱动因素。这些发现已在动脉粥样硬化ApoE−/−小鼠中得到证实。此外，衰老EC表现出血管内皮生长因子A（VEGFA）水平升高和血管抑素水平降低，导致血管通透性增加并加剧动脉粥样硬化。TZ有效逆转了这些变化。总体而言，我们的研究表明TZ主要通过Pgk1/Hsp90/Prdx1通路减轻EC衰老和动脉粥样硬化，强调Pgk1激活作为一种策略也可能缓解更广泛心脏代谢环境（例如糖尿病）中的内皮功能障碍和氧化应激，提示TZ是一种有前景的抗衰老药物，用于治疗临床环境中的血管老化和动脉粥样硬化，且Pgk1靶向干预可能对动脉粥样硬化以外疾病也有意义。