循环细胞外囊泡转运补体C1q促进阿尔茨海默病神经元淀粉样蛋白-β的产生

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型。AD的一个主要病理特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）的聚集，主要由β-分泌酶（BACE1）活性驱动。然而，Aβ持续积累的机制仍不清楚。循环细胞外囊泡（EVs）可能在AD进展中起关键作用。在此，我们研究循环EVs是否促进Aβ的产生和聚集。在本研究中，我们发现与WTEVs（从WT小鼠分离的循环EVs）相比，APPEVs（从APP/PS1小鼠分离的循环EVs）浓度更高，并激活神经元中的JAK2-STAT1通路，上调BACE1的表达和活性。这一级联反应促进了脂筏中淀粉样前体蛋白（APP）的β-切割，诱导大量Aβ的产生。蛋白质组学分析揭示APPEVs中的补体C1q是激活JAK2-STAT1-BACE1通路的关键蛋白。此外，体内实验表明，静脉注射的APPEVs可穿过血脑屏障而不损伤上皮紧密连接，促进神经元中BACE1的表达，并增强脑内Aβ的产生和聚集。抑制C1q在体外和体内实验中均减轻了这些效应。总之，在AD进展过程中，含有补体C1q的循环EVs被递送至神经元，激活其JAK2-STAT1信号通路。该激活上调BACE1的表达，随后增强脂筏中APP的β-切割。这些事件导致Aβ产生大幅增加，加剧AD的病理进展。