结合肝细胞癌和胆管癌的综合分子谱分析揭示了具有预后意义的独特Notch信号亚组

结合肝细胞癌和胆管癌（cHCC-CCA）是一种罕见的原发性肝癌，其特征在于肝细胞和胆管细胞的双重分化。准确诊断仍然具有挑战性，且可能指导治疗和预后预测的潜在分子机制尚未完全阐明。Notch信号通路已被认为与cHCC-CCA的癌变和肿瘤生物学有关，但其作用尚未得到全面研究。在本研究中，我们通过免疫组织化学和RNA测序分析了35例cHCC-CCA、38例肝细胞癌（HCC）和32例肝内胆管癌（CCA）样本。与HCC和CCA相比，cHCC-CCA表现出NOTCH1及其下游靶标（HES5、ASCL1和HES1）的表达升高。基于NOTCH1和HES5的表达水平，cHCC-CCA肿瘤被分为三个亚组：第1组（Notch失活；低NOTCH1，可变HES5）、第2组（Notch响应；高NOTCH1和高HES5）和第3组（Notch无响应；高NOTCH1，低HES5）。Notch响应性肿瘤（第2组）表现出最具侵袭性的生物学特征，包括更高的血管浸润率和显著较差的无进展生存期。转录组分析显示，第2组cHCC-CCA的分子谱与CCA相似，进一步证实了Notch信号激活，并确定了与肿瘤侵袭性增加和不良预后相关的富集通路。这些发现强调了cHCC-CCA内的显著异质性，并强调了NOTCH1和HES5作为亚组分类生物标志物的潜力。此外，这些亚组为靶向治疗（包括Notch通路抑制剂）提供了可操作的见解，特别是对于Notch响应性肿瘤。