小鼠中肿瘤起始细胞通过肿瘤相关巨噬细胞产生的CCL8逃避免疫监视

肿瘤起始细胞（TIC）在癌症进展和免疫逃逸中起关键作用。然而，TIC如何逃避免疫清除仍不清楚。结合单细胞RNA测序（scRNA-Seq）、基于双重组酶的谱系追踪和其他方法，我们鉴定了在体内作为TIC的WNT活化恶性细胞亚群。我们发现TIC与免疫调节性肿瘤相关巨噬细胞（Reg-TAM）之间通过生长停滞特异性6/AXL受体酪氨酸激酶/MER原癌基因、酪氨酸激酶（GAS6/AXL/MERTK）信号通路存在强烈的双向相互作用，这促进了TIC的免疫逃逸。在本研究中，我们使用化学抑制剂和Axl/Mertk条件性双敲除（cDKO）小鼠证明，抑制TIC来源的GAS6与Reg-TAM上AXL/MERTK之间的相互作用可重新激活抗肿瘤免疫应答。我们确定CCL8是GAS6/AXL/MERTK通路的关键介质，主要通过抑制Treg浸润肿瘤发挥作用。此外，AXL/MERTK信号阻断使肿瘤细胞对抗程序性细胞死亡1（抗PD-1）治疗敏感。因此，我们阐明了TIC逃避免疫监视的详细机制，为根除逃避常规免疫治疗的TIC提供了策略见解。