表皮中PRMT5的缺失导致非典型基底角质形成细胞样细胞群的出现和表皮分层缺陷

在皮肤发育过程中，外胚层来源的细胞经历精确协调的增殖、分化和粘附，以产生复层表皮。这些过程的破坏可导致先天性异常，包括外胚层发育不良和丑角样鱼鳞病。PRMT5——一种负责甲基化组蛋白和其他蛋白质中精氨酸残基的酶——在生殖细胞和肢芽细胞中维持祖细胞状态。同样，体外证据表明PRMT5阻止基底角质形成细胞分化，这使我们假设PRMT5在体内维持角质形成细胞的干细胞表型。为了验证这种可能性，我们生成了在早期外胚层（胚胎第7.5天）缺失Prmt5的条件敲除小鼠，影响整个表皮。Prmt5条件敲除小鼠表现出明显的皮肤缺陷、皮肤屏障功能受损和出生后存活率降低。组织学分析显示表皮分层存在显著缺陷，但细胞凋亡或增殖没有改变。单细胞RNA测序和转座酶可及染色质高通量测序分析在Prmt5条件敲除小鼠中发现了一群非典型的基底角质形成细胞样细胞，这些细胞表现出衰老样程序，其特征是Cdkn1a（p21）增加、衰老相关分泌表型分子（Igfbp2）升高以及发育转录因子（Trp63）表达降低。我们的发现表明PRMT5通过抑制Cdkn1a来阻止基底角质形成细胞衰老，揭示了先天性皮肤病中基底角质形成细胞维持和衰老的表观遗传调控。