表皮PRMT5缺失导致非典型基底角质形成细胞样细胞群的出现及表皮分层缺陷

在皮肤发育过程中，外胚层来源的细胞经历精确协调的增殖、分化和粘附，形成复层表皮。这些过程的破坏可能导致先天性异常，包括外胚层发育不良和丑角样鱼鳞病。PRMT5是一种负责甲基化组蛋白和其他蛋白质中精氨酸残基的酶，它在生殖细胞和肢芽细胞中维持祖细胞状态。类似地，体外证据表明PRMT5能阻止基底角质形成细胞的分化，这使我们假设PRMT5在体内维持角质形成细胞的干细胞表型。为了验证这一可能性，我们构建了在外胚层早期（胚胎第7.5天）即缺失Prmt5的条件性敲除小鼠，影响了整个表皮。Prmt5条件性敲除小鼠表现出明显的皮肤缺陷、皮肤屏障功能受损以及出生后存活率降低。组织学分析揭示了表皮分层的显著缺陷，但未发现细胞凋亡或增殖的改变。单细胞RNA测序和转座酶可及染色质高通量测序分析在Prmt5条件性敲除小鼠中发现了一群非典型的基底角质形成细胞样细胞，这些细胞表现出衰老样程序，其特征是Cdkn1a (p21)表达增加、衰老相关分泌表型分子（Igfbp2）水平升高以及发育相关转录因子（Trp63）表达降低。我们的研究结果表明，PRMT5通过抑制Cdkn1a来阻止基底角质形成细胞衰老，这为先天性皮肤疾病中基底角质形成细胞维持和衰老的表观遗传调控提供了新的见解。