异位子宫内膜中雌激素信号随纤维化增加而进行性减弱

研究问题：所有异位子宫内膜病变（子宫内膜异位症和子宫腺肌症）是否普遍具有激活的雌激素信号？ 总结答案：雌激素信号在异位子宫内膜中随纤维化增加而一致性减弱，其中深部子宫内膜异位症（DE）病变的雌激素生物合成能力和雌激素受体β（ERβ）表达水平与对照子宫内膜相当，但ERα受到抑制。 已知信息：子宫内膜异位症和子宫腺肌症都是雌激素依赖性疾病，由雌激素介导病变发展、进展和症状表现。值得注意的是，异位子宫内膜被认为能够通过芳香化酶（CYP19A1）、类固醇生成急性调节蛋白（StAR）、3β-羟基类固醇脱氢酶2型（HSD3β2）和HSD17β1的上调，在局部从胆固醇合成雌二醇（E2）。除了雌激素生物合成增加外，ERβ和G蛋白偶联雌激素受体（GPER）在异位子宫内膜中也过表达。特别是，普遍观点认为前列腺素E2在促进雌激素生物合成和ERβ上调中发挥重要作用，处于连接所有异位子宫内膜中雌激素过多和炎症的正反馈环路的核心位置。 研究设计、规模、持续时间：在获得书面知情同意后，我们收集了19例卵巢子宫内膜异位症（OE）患者和20例子宫腺肌症（AD）及20例DE患者的病变组织。作为对照，从20名无子宫内膜异位症和子宫腺肌症的周期性女性中获取正常子宫内膜组织样本（CT），并与其它组的患者在年龄和月经周期阶段上匹配。此外，从OE、AD、DE和CT组各8名受试者中分离原代异位或对照子宫内膜基质细胞进行培养。 参与者/材料、设置、方法：我们进行了免疫组织化学和蛋白质印迹分析，以评估雌激素生物合成关键蛋白（StAR、HSD3β2、芳香化酶和HSD17β1）和雌激素受体（ERα、ERβ和GPER）的表达。通过Masson三色染色对纤维化进行定量。采用实时RT-PCR评估相应基因的表达水平。还通过ELISA测量了来自不同组织的原代基质细胞培养物中的雌激素浓度。 主要结果和偶然性的作用：在所有异位子宫内膜组织样本中，病变纤维化程度以DE病变最高，其次为AD，再其次为OE。OE和AD病变中StAR、HSD3β2、芳香化酶和HSD17β1这四种雌激素生物合成关键蛋白及其基因的表达水平显著高于CT组，但在DE病变中最低，与对照子宫内膜相当。这些蛋白的表达与病变纤维化程度呈显著负相关。一致地，虽然OE细胞培养上清液中的雌激素浓度显著高于CT，但在AD和DE病变中显著降低。实际上，DE细胞上清液中的雌激素浓度与CT组相当。OE和AD病变中ERβ和GPER的表达显著高于CT组，并随着病变纤维化增加而逐渐下降；在DE组中，其表达与CT组相当。它们的表达与病变纤维化程度呈显著负相关。在不同类型的异位子宫内膜之间，ERα表达未发现显著差异，但所有异位子宫内膜均显著且一致地低于CT子宫内膜。 局限性、注意事项：虽然证明了雌激素信号随病变纤维化增加而减弱，但未提供机制数据。此外，虽然本研究评估了几个已知对雌激素信号关键的基因/蛋白，但未评估其他也参与雌激素信号的基因/蛋白，例如HSD17B家族的其他成员。 研究结果的更广泛意义：我们的发现挑战了普遍认为的通过正反馈环路在所有异位子宫内膜中激活原位雌激素信号的观点。因此，有必要重新评估我们的治疗策略，特别是对于高度纤维化且进展良好的病变。此外，我们的发现可用于帮助选择最佳治疗方式，并启发子宫内膜异位症和子宫腺肌症的新疗法。 研究资金/利益冲突：本研究部分得到中国国家自然科学基金资助项目82071623（S.-W.G.）和上海市卫生健康委员会临床研究项目202440057（J.N.）的支持。S.-W.G.是Heranova BioSciences、FimmCyte A.G.科学顾问委员会成员，并为这些公司以及上海慧伦生物技术提供咨询建议，但这些活动对本工作无影响。其他作者没有利益冲突。 试验注册号：N/A。