CD276通过CXCL1-CXCR2诱导的NETs调控食管鳞状细胞癌的免疫逃逸

背景：CD276（B7-H3）是一个关键的免疫检查点，通过逃避免疫监视促进多种肿瘤的致瘤性、侵袭性和转移；然而，其在食管鳞状细胞癌（ESCC）中介导免疫逃逸的潜在机制仍不清楚。方法：我们通过免疫组化（IHC）检测了患者ESCC组织中CD276的表达。在体内，我们建立了4-硝基喹啉1-氧化物（4NQO）诱导的CD276全身敲除（CD276wKO）和K14cre；CD276条件性敲除（CD276cKO）小鼠ESCC模型，以研究CD276在ESCC中的功能作用。此外，我们使用4NQO诱导的小鼠模型评估了抗CXCL1抗体、抗Ly6G抗体、抗NK1.1抗体和GSK484抑制剂对肿瘤生长的影响。此外，采用IHC、流式细胞术和免疫荧光技术检测ESCC中的免疫细胞比例。此外，我们进行了单细胞RNA测序分析，以检查CD276耗竭后肿瘤微环境的变化。结果：在本研究中，我们阐明CD276在ESCC中显著上调，并与不良预后相关。在体内，我们的结果表明CD276的耗竭抑制了ESCC的肿瘤发生和进展。此外，上皮细胞中CD276的条件性敲除导致CXCL1显著下调，从而通过CXCL1-CXCR2信号轴减少中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，同时增加自然杀伤（NK）细胞。此外，CD276的过表达通过增加NETs的形成和减少体内NK细胞来促进肿瘤发生。结论：本研究成功阐明了CD276在ESCC中的功能作用。我们的综合分析揭示了CD276在调节ESCC免疫监视机制中的重要作用，从而表明靶向CD276可能作为ESCC治疗的潜在治疗方法。