多发性硬化中髓系细胞BTK表达与铁蓄积的关系

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的激活已被证明在B细胞和髓系细胞与B细胞受体、Fc受体、Toll样受体及多种趋化因子受体结合后的促炎反应中发挥关键作用。既往报告提示BTK积极参与多发性硬化（MS）的发病机制。BTK抑制剂Evobrutinib已被证明可减少复发缓解型MS患者的钆增强病灶数量和复发次数。在体外，BTK抑制导致吞噬活性降低，并调节小胶质细胞和巨噬细胞依赖BTK的炎症信号。在此，我们研究了尸检对照组（n=10）和MS（n=23）脑组织中BTK和CD68的蛋白表达以及铁蓄积，重点关注小胶质细胞和巨噬细胞。MS病例涵盖活动性、慢性活动性和非活动性病灶。在所有感兴趣区域中，BTK+和铁+细胞呈正相关，且与CD68一起，在活动性病灶中心和慢性活动性病灶边缘显示出最高数量。然后，我们在体外研究了人永生化小胶质细胞样HMC3细胞系中BTK抑制的作用。具体而言，我们用铁-葡聚糖负载HMC3细胞，随后给予BTK抑制剂Evobrutinib。单独铁处理诱导促炎表型，并增加铁输入蛋白以及细胞内铁储存蛋白铁蛋白轻链（FTL）的表达。对铁负载细胞的BTK抑制减弱了小胶质细胞相关炎症基因以及铁输入蛋白的表达，而铁输出蛋白铁转运蛋白则上调。我们的数据表明，BTK抑制不仅减弱促炎反应，还减少活化小胶质细胞和巨噬细胞中的铁输入和储存，可能对MS慢性活动性病灶中小胶质细胞的铁蓄积产生影响。