神经酰胺通过调控CREB活性增强肝脏胰高血糖素反应

背景与目的：高血糖与糖尿病患者脂质紊乱相关。神经酰胺是鞘脂代谢中涉及代谢物，在脂质紊乱时积累并对葡萄糖和脂质代谢产生不良影响。然而，神经酰胺对胰高血糖素介导的肝脏糖异生的影响仍大部分未知。本研究旨在探讨神经酰胺在肝脏胰高血糖素反应背景下对糖异生的影响，以寻找糖尿病高血糖新的药物干预措施。方法：采用液相色谱-质谱联用技术定量检测糖尿病患者血清神经酰胺含量。从雄性C57BL/6J小鼠中分离原代肝细胞，研究神经酰胺对肝脏葡萄糖生成的影响。采用免疫荧光染色观察肝细胞中cAMP反应元件结合蛋白（CREB）调控的转录共激活因子2（CRTC2）核转位。利用含有shRNA的腺相关病毒生成丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱基亚基2（Sptlc2）敲低小鼠，并通过胰高血糖素耐受试验和丙酮酸耐受试验评估正常饲料和高脂饲料喂养小鼠的肝脏葡萄糖生成。结果：新诊断2型糖尿病患者血清神经酰胺水平升高。代谢紊乱小鼠中神经酰胺从头合成被激活。神经酰胺增强原代肝细胞肝脏葡萄糖生成。相反，Sptlc2基因沉默阻止了此过程。机制上，神经酰胺使CRTC2（Ser 171）去磷酸化并促进其转位至细胞核以激活CREB，从而增强肝脏胰高血糖素反应。肝脏Sptlc2沉默阻断肝脏神经酰胺生成，从而在正常饲料和高脂饲料喂养的小鼠中抑制肝脏胰高血糖素反应。结论：这些数据表明神经酰胺作为细胞内信使，通过在肝脏胰高血糖素反应背景下调节CRTC2/CREB活性增强肝脏葡萄糖生成，提示CRTC2磷酸化可能是药物干预糖尿病禁食期间高血糖反应的潜在节点。