Caspase-1通过修饰海马GABA能功能障碍影响慢性束缚应激诱导的抑郁样行为

重度抑郁症（MDD）是最常见的精神疾病之一，也是全球致残的主要原因之一。炎症和GABA能功能障碍均与MDD的病理生理有关。Caspase-1是一种经典的炎性caspase，可调节AMPAR介导的谷氨酸能神经传递。然而，caspase-1在慢性应激诱导的GABA能功能障碍中的作用仍 largely unknown。在本研究中，我们发现慢性束缚应激（CRS）小鼠血清和海马中的caspase-1-IL-1β水平显著升高，且caspase-1水平与抑郁样行为之间存在显著负相关。此外，CRS显著降低了GAD67 mRNA水平和GABA能神经传递，伴随GABA浓度降低、mIPSCs抑制性突触后电流的幅度和频率降低，以及海马中GABAARs γ2亚基的表面表达减少。Caspase-1的基因缺失不仅阻断了CRS诱导的抑郁样行为，还减轻了CRS诱导的GABA能神经传递损伤。最后，在Caspase-1−/−小鼠海马中重新表达caspase-1通过抑制GAD67表达和GABAARs介导的突触传递，增加了对应激诱导的焦虑和抑郁样行为的易感性。我们的研究表明，CRS通过增加海马中caspase-1介导的神经炎症水平来失调GABA能神经传递，最终导致抑郁样行为。这项工作表明，靶向caspase-1可能为MDD发病机制中应激相关的GABA能功能障碍提供潜在的治疗益处。