环状RNA ZKSCAN1编码的一种新型多肽通过降解mTOR抑制肝细胞癌

背景：hsa_circ_0001727（circZKSCAN1）已被报道为一种通过与microRNA海绵作用相关的肿瘤相关环状RNA。有趣的是，我们发现circZKSCAN1在肝脏中编码一种分泌肽（circZKSaa）。本研究旨在阐明circZKSaa在肝细胞癌（HCC）进展调控中的潜在作用和分子机制。方法：重新分析了环状RNA表达谱数据集（RNA-seq数据GSE143233和GSE140202），并选择circZKSCAN1进行进一步研究。质谱、多聚核糖体分级实验、双荧光素酶报告基因实验以及一系列实验表明，circZKSCAN1编码circZKSaa。通过细胞增殖、凋亡以及裸鼠体内肿瘤形成实验来研究circZKSaa的功能。机制上，通过免疫沉淀分析、质谱和免疫荧光染色分析验证了circZKSaa与mTOR在HCC中的关系。结果：受试者工作特征（ROC）分析表明，由circZKSCAN1编码的分泌肽circZKSaa可能是HCC组织的潜在生物标志物。通过一系列实验，我们发现circZKSaa抑制HCC进展并使HCC细胞对索拉非尼敏感。机制上，我们发现circZKSCAN1在HCC中对microRNA的海绵功能较弱，而circZKSaa的过表达促进了FBXW7与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的相互作用，从而促进mTOR的泛素化，进而抑制PI3K/AKT/mTOR通路。此外，我们发现索拉非尼处理的HCC细胞中circZKSCAN1的高表达受QKI-5调控。结论：这些结果表明，一种新的circZKSCAN1编码肽通过PI3K/AKT/mTOR通路作为肿瘤抑制因子，并通过mTOR泛素化使HCC细胞对索拉非尼敏感。这些发现表明，circZKSaa有潜力成为HCC治疗的治疗靶点和生物标志物。