中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）通过减轻Aβ诱导的内质网应激来保护免受Aβ毒性

背景：淀粉样β肽（Aβ）的细胞外积累是阿尔茨海默病（AD）的病理标志之一，并导致神经元丢失。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）是一种内质网应激诱导的神经营养因子。包括我们团队在内的许多研究小组已证明MANF在多种神经系统疾病（如帕金森病和脑缺血）中挽救神经元丢失。然而，MANF是否在AD中发挥对抗Aβ神经毒性的保护作用仍不清楚。方法：在本研究中，通过免疫荧光染色、qPCR和Western blot分析了Aβ1–42处理的神经细胞以及APP/PS1转基因小鼠大脑中MANF的特征性表达。还研究了MANF过表达、MANF敲低或重组人MANF蛋白（rhMANF）对Aβ1–42暴露后神经元活力、凋亡和内质网应激相关蛋白表达的影响。结果：结果显示，在APP/PS1转基因小鼠大脑和Aβ1–42处理的神经细胞中，MANF以及内质网应激标志物免疫球蛋白结合蛋白（BiP）和C/EBP同源蛋白（CHOP）的表达增加。MANF过表达或rhMANF处理部分保护了Aβ1–42诱导的神经元细胞死亡，与cleaved caspase-3的显著降低相关，而siRNA敲低MANF则加重了Aβ1–42的细胞毒性，包括caspase-3的激活。进一步研究表明，在Aβ1–42暴露后，MANF过表达或rhMANF处理显著下调了神经元细胞中BiP、ATF6、磷酸化-IRE1、XBP1s、磷酸化-eIF2α、ATF4和CHOP的表达，而MANF敲低则产生相反的效果。结论：这些发现表明MANF可能通过减轻内质网应激来发挥针对Aβ诱导的神经毒性的神经保护作用，提示MANF可作为AD的治疗候选药物。