HSD3B1将回肠类固醇代谢与前列腺癌患者的胆汁酸调控联系起来

雄激素剥夺疗法（ADT）作为晚期前列腺癌治疗的基石，能有效抑制雄激素信号传导，但常引发全身性代谢失调。本研究揭示了一个未被认识的肠道类固醇/胆汁酸调节轴，该轴从机制上将雄激素抑制与肿瘤外代谢异常联系起来。HSD3B1是与前列腺癌死亡率相关的最常见遗传关联因素，其通过调节类固醇代谢介导效应。对接受ADT患者进行的整合代谢组学分析显示，循环胆汁酸水平出现快速的基因型相关性下降，这在肾上腺许可型HSD3B1（1245C）等位基因携带者中最为显著。令人惊讶的是，通过对人体肠道组织的分析及体外模型的机制研究，发现回肠末端是HSD3B1与SLC10A2（ASBT）共表达的特异性部位，其中具有催化活性的3βHSD1受肝脏受体同源物-1（LRH-1）的转录调控。药物性或遗传性抑制LRH-1可协同抑制HSD3B1和SLC10A2的表达与功能，同时诱导适应性HSD11B2上调并增强糖皮质激素失活。在模拟雄激素剥夺的体外条件下，这种LRH-1依赖性调控程序持续存在，且独立于雄激素和糖皮质激素受体信号传导。这些发现确立了LRH-1作为肠道类固醇生成和胆汁酸转运的核心整合因子，并提示LRH-1/HSD3B1/SLC10A2网络是ADT相关代谢紊乱的机制驱动因素及潜在治疗干预靶点。