PI3K与MAPK信号节点是结直肠癌中癌症相关成纤维细胞表型可塑性的不同驱动因素

癌症相关成纤维细胞（CAF）表现出表型异质性，每种功能状态在肿瘤进展中均发挥关键作用。值得注意的是，炎症性CAF（iCAF）亚型以趋化因子/细胞因子分泌增加为特征，肌成纤维细胞样CAF（myCAF）亚型则以细胞外基质（ECM）沉积增强和肌动球蛋白收缩性增加为特征，这些亚型可响应肿瘤微环境信号和治疗干预而发生表型转换。阐明与不同表型相关的信号通路有助于开发治疗性重编程CAF的策略。通过分析结直肠癌患者的单细胞RNA测序数据，我们发现磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路等分别与myCAF和iCAF亚型的形成相关。利用三维（3D）人源结直肠癌CAF培养模型、离体患者来源肿瘤片段和小鼠模型对12条不同信号通路进行的无偏倚药理学干预进一步证实了PI3K/mTOR和MAPK/ERK信号通路在CAF可塑性及功能行为中的重要性。PI3K/mTOR抑制通过代偿性FGF2释放和FGFR1-JAK2-STAT3激活驱动iCAF形成，导致趋化因子/细胞因子分泌进而促进肿瘤球体生长和中性粒细胞浸润。相反，MEK抑制通过干扰素依赖性ROCK和JAK1信号传导诱导myCAF表型，产生增强肿瘤克隆形成的ECM。总之，这些发现揭示了PI3K/mTOR和MAPK/ERK信号通路在CAF可塑性中的功能意义，并强调了标准靶向治疗如何直接影响结直肠癌中的CAF表型。意义：PI3K/mTOR和MAPK/ERK信号通路调控结直肠癌中CAF亚型的形成，为理解成纤维细胞如何适应癌症靶向治疗及利用基质可塑性的潜在策略提供了新见解。