神经元亚型决定转基因APP小鼠模型中淀粉样蛋白结构、细胞反应及认知结果

在阿尔茨海默病中，病理异质性日益受到重视，但我们尚不清楚不同的聚集构象如何产生或影响认知结果。在淀粉样蛋白小鼠模型中，我们发现不同脑区域形成了结构不同的Aβ沉积，这促使我们测试神经元亚型是否影响聚集构象。为此，我们创建了转基因小鼠，分别在谷氨酸能或GABA能神经元中表达相同的APP构建体。GABA能神经元中的APP表达导致Aβ42/Aβ40比率高的弥散斑块，且胶质增生极少；而谷氨酸能神经元表达则产生神经炎斑块并伴有活化胶质细胞。尽管Aβ水平相似，只有具有神经炎斑块的小鼠表现出认知缺陷。这些结果表明，APP的神经元来源塑造了Aβ斑块结构，影响细胞反应和行为结果。我们的发现证实，淀粉样蛋白构象和胶质增生——而非总Aβ负荷——驱动疾病进展，并表明神经元组成的区域差异可能决定易感性。