GFER是胰腺腺癌中双重破坏氧化还原稳态和重新激活免疫反应的靶点

胰腺导管腺癌（PDAC）的代谢失调和免疫抑制性肿瘤微环境共同导致这种致命性疾病难以治疗。因此，我们旨在通过破坏癌细胞的氧化还原稳态和增加PDAC的免疫原性，识别并表征一种能引发抗癌反应的靶点。首先，利用定制的单导向RNA文库的CRISPR-Cas9筛选系统，确定了PDAC中的线粒体代谢依赖性。功能验证分析揭示GFER（一种线粒体FAD依赖性硫氢基氧化酶）是肿瘤生长的关键调节因子。体外和体内方法表明，GFER缺失扰乱了氧化还原稳态并刺激了肿瘤免疫原性，包括对免疫检查点阻断的敏感性。在PDAC的患者来源异种移植模型中，GFER缺失诱导的生长抑制反应是由改变的氧化平衡介导的，该平衡将受损的线粒体DNA释放到肿瘤细胞的细胞质中，导致cGAS-STING通路的激活和I型干扰素的表达。这种效应在小鼠免疫活性同系PDAC模型中得到重现，其中GFER缺失抑制了肿瘤生长并促进了T细胞浸润以增强肿瘤杀伤效应。因此，GFER缺失显著增强了免疫检查点阻断的抗肿瘤功效。总的来说，这些发现将GFER确定为PDAC中线粒体氧化还原稳态和免疫调节的关键节点，并揭示了使PDAC对免疫检查点阻断敏感的治疗机会。意义：GFER对于胰腺肿瘤中的线粒体氧化还原平衡和抑制肿瘤免疫原性至关重要，GFER抑制与免疫检查点阻断相结合可产生强烈的抗肿瘤反应。