肝内皮细胞Heg1信号通过Wnt介导的肝细胞脂肪酸氧化限制肝脏脂肪变性

背景与目的：脂肪肝疾病在全球范围内高度流行，由肝细胞代谢功能障碍和饮酒驱动。细胞自主和非细胞自主机制均促进肝脏脂质积累。在此，我们研究了肝内皮细胞-肝细胞通讯在调节脂质代谢中的作用。方法：使用两种内皮特异性敲除模型，条件性（Lyve1-Cre；Heg1 fl/fl）和诱导性（Cdh5-CreERT2；Heg1 fl/fl），在3种肝病模型中研究了Heg1在肝内皮细胞中的体内功能：通过高脂饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病，通过蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，以及通过美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所方案诱导的酒精性肝病。随后进行转录组学和脂质组学分析以及组织免疫染色以确定基因和蛋白表达水平及代谢变化。结果：内皮细胞特异性Heg1缺失在代谢应激下加重了肝脏脂肪变性。机制上，肝内皮细胞中Heg1缺失下调骨形态发生蛋白信号，导致Wnt2、Wnt9b和Rspo3表达降低。这种降低减弱了肝细胞中的Wnt信号激活，导致过氧化物酶体增殖物激活受体α和脂肪酸氧化酶表达减少，最终促进脂肪变性。通过条件性敲入等位基因在内皮细胞中恢复RSPO3表达，逆转了脂肪变性表型。用骨形态发生蛋白蛋白和骨形态发生蛋白信号激活剂SY-LB-35治疗可有效恢复RSPO3表达。结论：Heg1作为必需的内皮受体介导肝内皮-肝细胞串扰。通过维持内皮Wnt产生，Heg1维持肝细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α活性和脂肪酸氧化，从而维持肝脏脂质稳态并防止脂肪变性。