FASN介导的代谢重编程通过脂肪酸氧化依赖性氧化磷酸化驱动干燥综合征中CD4+ T细胞过度活化

背景：干燥综合征（SS）是一种慢性系统性自身免疫病，其中CD4+ T细胞发挥关键作用。免疫代谢的最新进展提示代谢重编程参与自身免疫发病。本研究探讨脂肪酸合酶（FASN）在SS中CD4+ T细胞功能障碍中的作用。方法：从SS患者和健康对照中分离外周血CD4+ T细胞。通过PCR、Western blot和免疫荧光评估FASN表达。使用FASN抑制剂奥利司他处理小鼠和人CD4+ T细胞，进行功能和代谢检测，包括流式细胞术、Seahorse分析、转录组分析和全局代谢组学（Q300）。用油酸（OA）和棕榈油酸（PA）进行挽救实验。在NOD/LtJ和实验诱导的SS（ESS）小鼠模型中评估体内疗效。结果：FASN在SS患者和活化的小鼠T细胞的CD4+ T细胞中显著上调，与疾病活动标志物相关。奥利司他介导的FASN抑制抑制了T细胞增殖、活化（CD25/CD69）和糖酵解代谢，同时增强氧化磷酸化（OXPHOS），导致ROS升高和线粒体功能障碍。代谢组学鉴定出FASN抑制后OA和PA水平降低。外源性OA和PA部分恢复了代谢平衡和活化标志物。在小鼠模型中，奥利司他减少了唾液腺淋巴细胞浸润、促炎细胞因子（IL-17/TNF-α），并改善了唾液流量。结论：FASN在SS中驱动CD4+ T细胞过度活化和代谢重编程。其抑制将细胞代谢从糖酵解转向OXPHOS，减少炎症并改善临床前模型中的疾病。这些结果将FASN确定为SS的潜在治疗靶点。