那他珠单抗治疗后多发性硬化症与进行性多灶性白质脑病的脑免疫细胞组成：一项免疫组织化学队列研究

背景与目的：那他珠单抗治疗多发性硬化症会增加进行性多灶性白质脑病的风险，并可能改变中枢神经系统内的淋巴细胞分布。依赖CD4+ T细胞活化的组织驻留记忆CD8+ T细胞对病毒防御至关重要，可能参与JC病毒的控制。因此，本研究通过分析那他珠单抗治疗的MS患者及那他珠单抗相关PML患者的淋巴浸润情况，以评估其抗病毒免疫状态及临床结局。方法：对接受或未接受那他珠单抗治疗的MS患者（n=34）、PML患者（n=27）及健康对照者（n=11）的脑活检及尸检组织进行荧光免疫组化分析。检测指标包括CD103+（组织驻留记忆）CD8+ T细胞、总CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、CD209+树突状细胞及JC病毒感染细胞。通过改良Rankin量表和扩展残疾状态量表将细胞密度与临床结局进行关联分析。结果：在曾接受那他珠单抗治疗的MS患者外观正常的白质中，组织驻留记忆CD8+ T细胞数量保持稳定，与健康对照水平相当。相比之下，无论是否暴露于那他珠单抗，MS患者的CD4+和CD8+ T细胞均增多，且在停药35天后进一步增加，提示免疫恢复可能降低PML风险（尤其在延长给药间隔方案中）。在PML病灶中，组织驻留记忆CD8+ T细胞大量存在，那他珠单抗相关PML的浸润程度与炎症性PML病灶相当（>500个T细胞/mm²），表明强烈的局部免疫激活。停药约4个月后观察到显著的病毒清除，且更高密度的组织驻留记忆CD8+ T细胞和总CD8+ T细胞与更好的临床结局相关。讨论：组织驻留记忆CD8+ T细胞在中枢神经系统抗病毒防御中发挥核心作用，且在他珠单抗治疗期间基本得以保留。虽然他珠单抗限制了T细胞迁移，但停药后CD4+和CD8+ T细胞的增加表明免疫重建可能增强组织驻留记忆CD8+ T细胞的活化。在那他珠单抗相关PML中，强烈的T细胞浸润及停药后病毒载量的下降，凸显了局部免疫恢复对有效控制JC病毒的重要性。更高密度的组织驻留记忆CD8+ T细胞和总CD8+ T细胞与更好的临床结局相关，说明其在病毒清除和恢复过程中的重要作用。