重组人内皮抑素联合特瑞普利单抗辅助治疗局部晚期黑色素瘤：一项结合单细胞RNA/TCR/BCR测序的探索性II期临床试验

目的：在东亚地区，黑色素瘤主要表现为肢端雀斑样痣亚型，其次为皮肤亚型。东亚地区完全切除的III期或IV期黑色素瘤患者疾病复发风险较高。PD-1抑制剂单药辅助治疗在该患者群体中的疗效仍有限，凸显了联合治疗策略的必要性。患者与方法：这项前瞻性、单臂、II期试验（NCT05907512）旨在探讨重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin，一种血管生成抑制剂）联合特瑞普利单抗（一种PD-1抑制剂）在中国可切除III期至寡转移IV期黑色素瘤患者中的辅助治疗效果。主要终点为1年无复发生存期（RFS）。收集联合辅助治疗前后的配对外周血样本，进行单细胞RNA测序、TCR/BCR测序及生物标志物鉴定。通过两个独立的局部晚期黑色素瘤患者真实世界队列验证生物标志物。结果：前瞻性入组43例符合条件的III期黑色素瘤切除术后患者。未入组寡转移IV期切除术后患者。患者1年RFS为74.4%，中位RFS为27个月（95%置信区间：19，未达到）。贫血（12/43，27.9%）、肝酶升高（11/43，25.6%）和甲状腺功能障碍（9/43，20.9%）是三种最常见的治疗相关不良事件。联合辅助治疗扩增了患者外周总T细胞和NK细胞，增加了循环CD8+效应记忆T细胞和效应T细胞及其TCR克隆多样性，提升了B细胞的抗原呈递能力，提高了BCR克隆多样性，并增加了非经典单核细胞数量及其抗原呈递能力。中性粒细胞与淋巴细胞比值和循环CD8+效应记忆T细胞在独立真实世界队列中被证实为与预后相关的候选生物标志物。结论：rh-endostatin联合特瑞普利单抗辅助治疗在中国局部晚期黑色素瘤切除术后患者中显示出令人鼓舞的临床活性，并可能带来潜在的生存获益。不良反应可控。外周T细胞、NK细胞、B细胞和单核细胞亚群的数量增加与功能改变为优化免疫治疗提供了机制性见解。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12943-026-02675-w获取。