VSIG4通过SLC3A2依赖的代谢-离子检查点抑制抗肿瘤T细胞免疫

背景：免疫检查点阻断疗法的目的是恢复肿瘤微环境（TME）内T细胞的功能，从而引发持久的抗肿瘤反应。然而，PD-1/PD-L1抑制剂的临床缓解率仍然有限，特别是在免疫学上“冷”的肿瘤如胰腺癌中，这凸显了对替代性免疫治疗策略的需求。含V-set和免疫球蛋白结构域4（VSIG4）已被牵涉到肿瘤进展中，但其在T细胞调节中的功能作用及肿瘤免疫逃逸的机制仍不清楚。方法：采用同基因肿瘤模型和人VSIG4敲入小鼠来研究VSIG4阻断的治疗效果。针对小鼠和人的VSIG4中和抗体在多种肿瘤类型（包括胰腺癌）中施用。通过流式细胞术和功能测定分析肿瘤浸润免疫细胞。机制研究检查了VSIG4与溶质载体家族3成员2（SLC3A2）之间的相互作用及其对氨基酸转运、离子通量和T细胞活化的影响。结果：VSIG4的治疗性阻断在几种癌症模型中显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期，在胰腺癌中特别有效。VSIG4表达与肿瘤侵袭性相关，其阻断重新激活了TME内的CD8+ T细胞，增强了瘤内浸润和效应功能。机制上，VSIG4直接结合SLC3A2（一种氨基酸转运蛋白的伴侣蛋白），从而损害谷氨酰胺摄取，扰乱钠和钙通量，最终抑制T细胞活化。VSIG4阻断恢复了CD8+ T细胞的营养和离子可用性，从而重振抗肿瘤免疫。结论：这些发现定义了一个先前未被识别的代谢-离子检查点轴，通过该轴VSIG4通过SLC3A2限制T细胞活化。VSIG4的阻断重编程了TME并增强了抗肿瘤免疫，突出了VSIG4作为一个有前景的治疗靶点，特别是在代谢抑制性肿瘤如胰腺癌中。关键词：T细胞，免疫治疗，抗体，免疫检查点抑制剂，巨噬细胞