Pkp2缺陷型致心律失常性心肌病模型中，心外膜对纤维炎症信号传导的贡献

背景：致心律失常性心肌病（ACM）是一种遗传性疾病，其特征是由于心肌细胞功能障碍导致的致命性室性心律失常。ACM与显著的心外膜下纤维化和炎症相关，以右心室为主。大多数基因阳性ACM病例是由桥粒蛋白突变引起的，其中斑菲素蛋白-2（Pkp2）突变最为常见。我们假设心外膜来源细胞（EPDCs）中的Pkp2缺失有助于纤维炎症信号传导和ACM的发病机制。方法：我们通过组织特异性表达他莫昔芬诱导的Cre重组酶，开发了在心肌细胞（Pkp2-cKO）、EPDC（Pkp2-eKO）或同时心肌细胞和EPDC（Pkp2-ceKO）中缺失Pkp2的转基因小鼠。在他莫昔芬注射后21天分离非心肌细胞群体进行单细胞RNA测序。使用免疫组织化学、流式细胞术、定量逆转录聚合酶链反应和超声心动图来研究心脏生理学和细胞组成。结果：我们发现了一群心外膜来源的成纤维细胞，其特征是表达Ccl2、Ccl7、Thbs1和Ptx3，这些细胞在心肌细胞和EPDC中Pkp2缺失时积累。心肌细胞中的Pkp2缺失诱导了中等程度的纤维炎症EPDC表型，而EPDC中的缺失并未引发病理表型，这表明心肌细胞的参与是ACM发病机制所必需的。促炎性成纤维细胞获得了衰老相关分泌表型，与右心室中衰老相关β-半乳糖苷酶染色增强相关。基因表达、流式细胞术和组织学数据也显示，Pkp2-ceKO小鼠的炎症反应加剧，从右心室优势逐渐发展为左心室优势。重要的是，与对照组相比，Pkp2-cKO和Pkp2-ceKO小鼠中巨噬细胞和B细胞均积累。尽管B细胞耗竭延迟了早期炎症和纤维化反应，但并未改变终末期心脏生理学。结论：EPDC中的Pkp2缺失促进了纤维炎症表型的出现，这可能有助于ACM的发病机制。