药物恢复视网膜神经节细胞受损的自噬功能可防止线粒体异常积累和青光眼神经退行性变

**背景：** 视网膜神经节细胞（RGCs）的进行性丢失和视神经（ON）轴突变性是青光眼（不可逆性失明的主要原因）的关键病理特征。眼压（IOP）升高（主要由小梁网（TM）功能障碍引起）仍然是最重要且唯一已知的可改变风险因素。然而，部分患者即使在有效控制眼压后，视力丧失仍然持续，这凸显了阐明驱动青光眼神经变性机制的迫切需求。新出现的证据将线粒体功能障碍与青光眼神经变性联系起来，但其确切机制仍不明确。本研究旨在探究清除受损线粒体的自噬/线粒体自噬缺陷是否导致青光眼中线粒体积累、氧化应激和神经变性。我们进一步探索了增强自噬以改善线粒体更新、减轻RGC丢失和保护视觉功能的治疗潜力。**方法：** 使用糖皮质激素（GC）诱导和肌球蛋白（MYOC）相关青光眼小鼠模型，评估视网膜组织中线粒体标记物（TOM20/COX IV）、氧化DNA损伤（8-OHdG）以及线粒体自噬/自噬相关蛋白（p62、LC3、磷酸化泛素（Ser65）和LAMP1）的表达。采用透射电子显微镜（TEM）分析青光眼视神经中线粒体积累情况。使用线粒体自噬报告基因Mt-Keima小鼠评估神经变性早期和晚期的线粒体自噬通量。进一步使用Atg5flox/flox小鼠（通过AAV2-Cre递送诱导Atg5缺失）研究RGC特异性自噬缺陷对线粒体积累和神经变性的影响。此外，在GC诱导和肌球蛋白相关青光眼模型以及离体人视网膜外植体中，评估了使用Torin 2增强自噬以恢复线粒体更新并防止青光眼神经变性的治疗效果。**结果：** 慢性眼压升高导致青光眼视网膜中线粒体积累增加、氧化DNA损伤以及线粒体自噬/自噬功能受损。TEM分析进一步证实了青光眼视神经中结构异常线粒体的积累。在Mt-Keima小鼠中，慢性眼压升高在RGC丢失前显著降低了线粒体自噬通量，表明线粒体自噬障碍先于神经变性。RGC特异性Atg5缺失诱导了受损线粒体的积累，导致Atg5 flox/flox小鼠发生神经变性。值得注意的是，在青光眼小鼠模型和离体人视网膜外植体培养中，使用Torin 2进行药理学干预以恢复受损的自噬功能，能够防止线粒体积累，并保护RGC及其轴突的结构和功能完整性。**结论：** 我们的研究表明，自噬功能受损导致受损线粒体积累和氧化应激，从而引发青光眼神经变性。增强RGCs的自噬功能是一种有前景的预防青光眼神经变性的治疗策略。