在人源化小鼠模型中探索胶质母细胞瘤的免疫微环境

背景：胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最致命的原发性脑肿瘤，目前疗法未能显著延长生存期。现有动物GBM肿瘤模型，特别是具有人源肿瘤与人源免疫细胞相互作用的治疗抵抗及复发模型非常有限，这阻碍了创新治疗研究。为突破这一关键障碍，我们在人源化小鼠中利用患者来源异种移植（PDX）建立了一种独特的GBM小鼠模型。方法：我们选择了两种免疫缺陷小鼠模型，其表达髓系细胞正常重建所需的关键人源细胞因子。经骨髓消融处理后，小鼠接受来自人脐带血的CD34+造血干祖细胞进行人源化改造。确认人源血细胞重建后，将放射抵抗的PDX组织移植至小鼠体内。通过光谱流式细胞术、免疫组化和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析肿瘤特征及免疫细胞浸润情况，并将结果与人类复发GBM患者的scRNA-seq数据进行比对验证。结果：人源化小鼠PDX肿瘤中浸润了包括T细胞、自然杀伤细胞和髓系细胞在内的多种人源免疫细胞。值得注意的是，这些免疫细胞的基因表达谱与人类复发GBM相似。与传统异种移植模型相比，该模型展现出更强的肿瘤异质性，尤其是神经前体样细胞比例显著升高。结论：我们建立的人源化GBM小鼠模型呈现出与人类复发GBM相似的免疫细胞特征。该模型为分析肿瘤免疫微环境和评估新疗法（特别是免疫疗法）提供了重要研究平台。