TRIM29通过IκBα的K48泛素化及NF-κB激活促进CXCL5⁺上皮细胞中胰腺癌的微血管侵犯

目的：研究微血管侵犯（MVI）与肿瘤微环境之间的相互作用及影响机制，MVI可导致胰腺导管腺癌（PDAC）的转移和不良预后。方法：本研究采用整合性多组学方法，结合空间蛋白质组学（多重免疫荧光）、转录组测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq），对MVI⁺和MVI⁻PDAC样本进行分析。通过体外和体内实验（迁移、侵袭、异种移植模型）验证关键基因的功能作用。使用Co-IP、泛素化分析和ChIP-qPCR解析分子机制。结果：MVI⁺肿瘤中上皮-间质转化（EMT）过程显著激活，EMT阳性细胞在空间上更接近微血管。scRNA-seq确定了一个以CXCL5为特征的上皮亚群，该亚群表现出强烈的EMT表型，并在MVI⁺样本中富集。机制上，转录因子ZBTB7B被发现有直接促进TRIM29转录。TRIM29通过其BB2结构域直接与IκBα结合，并催化其K48连接的泛素化和蛋白酶体降解。这一事件解除对NF-κB信号通路的抑制，导致其激活并随后诱导EMT，最终增强胰腺癌细胞的侵袭和转移能力。临床相关性分析显示TRIM29和IκBα蛋白水平呈显著负相关，且高TRIM29、低IκBα和高CXCL5⁺EMT水平均与不良预后相关。结论：本研究揭示了ZBTB7B-TRIM29-IκBα-NF-κB信号轴在促进MVI周围CXCL5标记的胰腺癌细胞EMT中的关键作用，将TRIM29确立为抑制PDAC早期转移的潜在治疗靶点。临床意义：本研究为胰腺癌关键预后指标MVI的生物学提供了深入见解。TRIM29表达可作为预测肿瘤侵袭性和患者结局的潜在生物标志物。更重要的是，靶向TRIM29的E3连接酶活性或其与IκBα的相互作用代表了一种有前景的新型治疗策略，以抑制早期转移并提高胰腺癌的可切除性。