TRIM29通过IκBα的K48泛素化及NF-κB激活促进CXCL5⁺上皮细胞中的胰腺癌微血管侵袭

目的：探讨导致胰腺导管腺癌（PDAC）转移和不良预后的微血管侵犯（MVI）与肿瘤微环境之间相互作用及影响的机制。方法：本研究采用整合多组学方法，结合空间蛋白质组学（多重免疫荧光）、转录组测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq）对MVI⁺和MVI⁻ PDAC样本进行分析。通过体外和体内实验（迁移、侵袭、异种移植模型）验证关键基因的功能作用。利用Co-IP、泛素化实验和ChIP-qPCR解析分子机制。结果：上皮-间质转化（EMT）过程在MVI⁺肿瘤中显著激活，且EMT阳性细胞在空间上更靠近微血管。scRNA-seq鉴定出一个以CXCL5为特征的独特上皮亚群，该亚群表现出强烈的EMT表型，并在MVI⁺样本中富集。机制上，发现转录因子ZBTB7B直接促进TRIM29的转录。TRIM29通过其BB2结构域直接结合IκBα，并催化其K48连接的多聚泛素化和蛋白酶体降解。这一事件解除了对NF-κB信号通路的抑制，导致其激活并随后诱导EMT，最终增强胰腺癌细胞的侵袭和转移能力。临床相关性分析显示，TRIM29与IκBα蛋白水平呈显著负相关，且高TRIM29、低IκBα和高CXCL5⁺EMT水平均与不良预后相关。结论：本研究揭示了ZBTB7B-TRIM29-IκBα-NF-κB信号轴在促进MVI周围CXCL5标记的胰腺癌细胞中EMT的关键作用，确立了TRIM29作为抑制PDAC早期转移的潜在治疗靶点。临床意义：本研究深入探讨了MVI（胰腺癌关键预后指标）的生物学特性。TRIM29表达可作为预测肿瘤侵袭性和患者预后的潜在生物标志物。更重要的是，靶向TRIM29的E3连接酶活性或其与IκBα的相互作用，代表了一种有前景的新型治疗策略，可抑制早期转移并提高胰腺癌的可切除性。图文摘要：我们发现EMT过程在MVI⁺肿瘤中显著激活，并表现出空间梯度依赖性。机制上，MVI⁺样本中ZBTB7B的增加促进了TRIM29的转录。TRIM29通过其BB2结构域直接结合IκBα，催化其K48连接的多聚泛素化及随后的蛋白酶体降解。这一过程解除了对NF-κB信号通路的抑制，导致通路激活和EMT诱导，最终增强胰腺癌细胞的侵袭和转移能力。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02652-3获取。