前庭巨噬细胞中的STING信号传导是梅尼埃病发病机制的基础

背景：梅尼埃病（MD）是一种致残性内耳疾病。尽管MD的关键病理改变被描述为内淋巴积水（EH），但其潜在致病机制仍不清楚，且没有确定的治愈方法。新出现的证据表明，氧化应激和先天免疫是MD发病机制的关键因素。方法：收集人类前庭终器以表征活性氧（ROS）水平和STING信号激活，并在LPS诱导的EH小鼠模型中进一步证实。进行转染和transwell共培养以研究体外感觉上皮细胞和巨噬细胞之间的反馈回路。进行分子生物学实验以阐明潜在的调控机制。此外，使用STING和CUL4B缺陷小鼠在体内探索潜在的治疗靶点。结果：MD患者和LPS诱导的EH小鼠模型中，氧化应激、胞质dsDNA泄漏和STING激活均升高。ROS损伤的毛细胞释放的dsDNA激活前庭巨噬细胞中的STING。巨噬细胞特异性STING敲除可减轻小鼠模型中的EH、听觉-前庭功能障碍和干扰素刺激基因表达。CUL4B-DDB1-ROC1复合物在K370位点泛素化STING，促进其降解并抑制激活。值得注意的是，CUL4B缺陷加剧了LPS诱导的EH、听觉-前庭功能障碍和干扰素刺激基因（ISG）上调，而双重条件性敲除逆转了这些效应。结论：我们的研究表明，前庭巨噬细胞中STING的激活导致听觉-前庭功能障碍，调节该通路对EH小鼠模型的听觉-前庭功能具有潜在的有益作用，这可能是MD的潜在治疗策略。