骨髓免疫生态系统塑造多发性骨髓瘤对达雷妥尤单抗的获得性耐药

Daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，是浆细胞骨髓瘤（PCM）的有效疗法。然而，许多初始应答者会出现复发。我们比较了受试者在治疗前以及随后对daratumumab产生获得性耐药时的配对样本。我们首先使用了单细胞RNA测序和数字空间分析仪（DSP）。与治疗前样本相比，耐药样本中呈现耗竭表型且具有IFN-γ特征的细胞毒性CD8阳性T细胞比例增加，而NK细胞比例减少且抑制性表型增强。肿瘤性浆细胞中CD38的转录水平下降。DSP定义的肿瘤中心区域免疫细胞数量显著减少，同时耗竭特征增强。这种获得性耐药特征及升高的PCM亚群表型在4个外部队列（GSE24080、GSE136337、GSE57317和coMMpass）中与较差的预后相关。通过单细胞调控网络推断，我们通过交叉分析获得性耐药中上调最多的20个调控子和上调基因，发现MYC调控是肿瘤性浆细胞获得性耐药的关键激活因子。此外，体外和体内实验数据表明，骨髓免疫生态系统细胞分泌的IFN-γ激活了MYC，这与daratumumab获得性耐药相关。我们的数据为理解daratumumab获得性耐药提供了见解，并提示了潜在的治疗策略。