动力蛋白2调控肺动脉高压中的线粒体有丝分裂裂变

背景：DRP1（动力蛋白相关蛋白1）介导线粒体分裂，并通过协调核与线粒体分裂（这一过程称为有丝分裂性分裂）促进高增殖细胞的快速细胞周期进程。然而，仅DRP1似乎不足以完成分裂，且分裂与细胞周期进程之间的关联尚不明确。我们假设DNM2（动力蛋白2）与DRP1相互作用以完成线粒体分裂并调控细胞周期进程。我们发现，在人类及啮齿类动物的肺动脉高压（PAH）中，肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）内的DNM2表达上调，从而参与了疾病的病理生理过程。方法：采用受激发射损耗显微镜评估线粒体形态、蛋白质共定位及分裂；通过免疫共沉淀检测蛋白质相互作用；利用RNA测序进行转录组学分析。在PAH患者的PASMC与肺组织以及野百合碱或sugen5416/低氧诱导的肺动脉高压（PH）大鼠模型中定量检测DNM2。通过流式细胞术评估siDNM2对细胞增殖、细胞周期进程及凋亡的影响。对公开数据集进行单细胞RNA测序分析。通过雾化给予siDNM2至野百合碱及sugen5416/低氧诱导的PH大鼠，并通过心导管检查与组织学量化疾病逆转情况。结果：PAH PASMC中DNM2表达增加。DNM2通过其GTP酶结构域与DRP1相互作用，促进线粒体转位并推动分裂。siDNM2抑制分裂与细胞增殖，并增加凋亡。siDNM2通过下调RGCC（细胞周期调节因子）引起G1/G0期阻滞，进而影响下游的CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）4、细胞周期蛋白D1及p27kip1。相反，在正常PASMC中增强DNM2表达可诱导分裂并加速增殖。PAH中DNM2的上调源于miR-124-3p（微小RNA-124-3p）的减少及STAT3（信号转导与转录激活因子3）的激活。miR-124-3p-STAT3-DNM2-DRP1-RGCC通路加速有丝分裂性分裂，并在PAH的PASMC、气道上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞及巨噬细胞中上调表达。雾化给予siDNM2可在体内逆转两性大鼠已形成的PH。结论：DNM2是DRP1依赖性分裂终末步骤的介导因子，并构成PAH的一个新型治疗靶点。