发动蛋白2调控肺动脉高压中的线粒体有丝分裂分裂

背景：DRP1（发动蛋白相关蛋白1）介导线粒体分裂，并通过协调核分裂和线粒体分裂（称为有丝分裂分裂）允许过度增殖细胞中的快速细胞周期进程。然而，单独的DRP1似乎不足以完成分裂，并且分裂与细胞周期进程之间的联系尚不清楚。我们假设DNM2（发动蛋白2）与DRP1相互作用以完成线粒体分裂并调节细胞周期进程。我们显示DNM2在人类和啮齿动物肺动脉高压（PAH）的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中上调，有助于疾病病理生理学。方法：使用受激发射损耗显微镜评估线粒体形态、蛋白质共定位和分裂，通过免疫沉淀评估蛋白质相互作用，通过RNA测序评估转录组学。在PAH患者和由野百合碱或sugen5416/低氧诱导的肺动脉高压（PH）大鼠的PASMC和肺中定量DNM2。通过流式细胞术评估siDNM2对细胞增殖、细胞周期进程和凋亡的影响。对公开可用的数据集进行单细胞RNA测序。将siDNM2雾化给予野百合碱和sugen5416/低氧-PH大鼠，并通过心导管插入术和组织学量化疾病消退。结果：DNM2在PAH PASMC中增加。DNM2通过其GTPase结构域与DRP1相互作用，允许线粒体转位并促进分裂。siDNM2抑制分裂和细胞增殖并增加凋亡。siDNM2通过下调RGCC（细胞周期调节因子）导致G1/G0阻滞，对CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）4、细胞周期蛋白D1和p27kip1产生下游效应。相反，在正常PASMC中增加DNM2诱导分裂并加速增殖。PAH中DNM2的上调是由于miR-124-3p（microRNA-124-3p）减少和STAT3（信号转导和转录激活因子3）激活。一个miR-124-3p-STAT3-DNM2-DRP1-RGCC通路加速有丝分裂分裂，并在PAH的PASMC、气道上皮、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞中上调。雾化siDNM2在体内两性大鼠中使已确立的PH消退。结论：DNM2是DRP1依赖性分裂的最后步骤中的中介，并构成PAH中一个新的治疗靶点。