瘦素受体成纤维细胞是心脏纤维化的优先贡献者

背景：心脏纤维化是心力衰竭的标志，也是一个未满足的临床需求，源于预先存在的心脏成纤维细胞的病理激活，但成纤维细胞异质性对这一过程的贡献仍不清楚。方法：使用小鼠模型在基线及心肌梗死后对特定成纤维细胞亚群进行谱系追踪或耗竭。使用下一代测序评估成纤维细胞亚群之间的转录和表观遗传差异。通过单细胞RNA-seq数据集和组织学检查评估在人类中的保守性。结果：在小鼠中，成纤维细胞是唯一表达具有信号传导能力的LepR（瘦素受体）亚型的心脏细胞类型。LepR+心脏成纤维细胞在新生期出现，占据冠状动脉外膜的特定壁龛，表现出增强的Hedgehog信号，并对瘦素作出反应。心肌梗死后，LepR-Cre+成纤维细胞比间质成纤维细胞增殖更多，成为瘢痕中的主要成纤维细胞谱系，其遗传消融减少纤维化并改善功能。LepR+成纤维细胞在人类心脏中也检测到，嵌入富含脂肪细胞的壁龛中。结论：这些发现将外膜成纤维细胞确定为病理重塑的关键驱动因素，并证明成纤维细胞而非心肌细胞是心脏中瘦素的主要反应者，重新定义了这一主要内分泌途径如何影响心脏重塑和疾病。