瘦素受体成纤维细胞是心脏纤维化的优先贡献者

背景：心脏纤维化是心力衰竭的标志性病理改变，也是尚未满足的临床需求，其源于原有心脏成纤维细胞的病理性激活，但成纤维细胞异质性在此过程中的作用尚不明确。方法：使用小鼠模型对心肌梗死前后特定成纤维细胞亚群进行谱系追踪或清除。通过新一代测序技术评估成纤维细胞亚群间的转录组与表观遗传学差异。利用单细胞RNA-seq数据集和组织学检测评估人类样本中的保守性。结果：在小鼠心脏中，成纤维细胞是唯一表达具有信号传导功能的瘦素受体亚型的细胞类型。LepR⁺成纤维细胞于新生儿期出现，定位于冠状动脉外膜的特定微环境中，表现出增强的hedgehog信号通路活性，并能响应瘦素刺激。心肌梗死后，LepR-Cre⁺成纤维细胞较间质成纤维细胞增殖更显著，成为瘢痕组织中的主要成纤维细胞谱系；其基因敲除可减轻纤维化并改善心功能。在人类心脏中也检测到LepR⁺成纤维细胞，它们分布于富含脂肪细胞的微环境中。结论：本研究证实外膜成纤维细胞是病理性心脏重构的关键驱动因素，揭示成纤维细胞（而非心肌细胞）是心脏中瘦素的主要响应细胞，从而重新定义了这一重要内分泌通路影响心脏重构与疾病发展的机制。