巨噬细胞EHD1通过促进炎症和稳定Sortilin加速动脉粥样硬化

背景：巨噬细胞在动脉粥样硬化发病机制中起关键作用。它们通过其细胞表面受体触发免疫反应。然而，巨噬细胞如何响应促炎刺激调节这些受体尚不完全清楚。涉及受体内吞、随后内体运输和内化受体再循环的内存膜运输在平衡细胞表面受体以满足细胞需求方面起着至关重要的作用。本研究探讨了内存调节因子EHD1在巨噬细胞免疫反应中的作用，并确定其对动脉粥样硬化进展的贡献。方法：通过单细胞RNA测序和免疫荧光染色确定小鼠和人类斑块中EHD1的表达谱。通过将Ehd1-/-或同窝野生型小鼠的骨髓细胞移植到经辐照的Ldlr-/-小鼠中进行骨髓移植，以确定EHD1缺失对动脉粥样硬化进展的影响。在骨髓来源的巨噬细胞中进行了体外机制研究，包括炎症信号传导和内吞实验。结果：在小鼠和人类中，随着动脉粥样硬化进展，巨噬细胞中EHD1的表达增强。对骨髓移植小鼠主动脉根部切片的组织学分析显示，EHD1缺失可减小病变面积。对主动脉CD45+细胞的单细胞RNA测序表明，EHD1缺失减弱了促炎反应和细胞间相互作用。机制研究揭示，EHD1加速TNFR2的内存再循环并激活NF-κB，导致炎性细胞因子表达增加。此外，EHD1与retromer相互作用并稳定sortilin，后者是retromer的逆行货物，也是动脉粥样硬化的风险因子。结论：EHD1通过增强TNFR2-NF-κB信号通路和稳定sortilin来促进炎症，从而加速动脉粥样硬化。我们的研究揭示了EHD1介导的膜运输在巨噬细胞功能中的新作用，并为旨在解决动脉粥样硬化中膜运输失调的创新治疗策略铺平了道路。