抑制miR-181c-5p可挽救糖尿病受损的缺血和伤口愈合中的血管生成

糖尿病相关的血管并发症以缺血驱动的血管生成受损和伤口愈合延迟为特征。微小RNA（miRNA）正成为治疗多因素疾病的有力靶点。我们此前发现miRNA-181c-5p具有抗血管生成特性，但其在糖尿病中的作用尚不清楚。在后肢缺血模型中，与糖尿病anti–miR-Neg（anti–miR-Negative）对照组小鼠相比，接受miRNA-181c-5p抑制剂（anti–miR-181c-5p）治疗的链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠表现出改善的血流再灌注和增加的小动脉密度。糖尿病anti–miR-Neg小鼠的灌注较非糖尿病对照组小鼠减少。在小鼠伤口愈合模型中，抑制miRNA-181c-5p挽救了糖尿病受损的伤口闭合率并增加了毛细血管密度，而糖尿病anti–miR-Neg伤口的愈合速度比非糖尿病anti–miR-Neg伤口更慢。在体外，抑制miRNA-181c-5p在高糖条件下增加了内皮细胞成管和细胞迁移。机制上，anti–miR-181c-5p升高了VEGFA和VEGFR2蛋白表达、ERK2磷酸化以及Bcl2 mRNA水平。全转录组测序鉴定了两个在anti–miR-181c-5p处理的后肢和伤口中上调的基因（Elmo3和Trib1）。荧光素酶实验证实VEGFA是miR-181c-5p可能的直接靶标，而ERK2、ELMO3和TRIB1则间接调控。这些发现表明，抑制miRNA-181c-5p可促进血管生成并改善糖尿病中的血管修复，将miRNA-181c-5p确定为预防糖尿病血管并发症的潜在治疗靶点。