一种靶向PDGF-C的抑制性适配体克服抗VEGF难治性并减少脉络膜新生血管和纤维化

目的：湿性年龄相关性黄斑变性是导致不可逆视力丧失的主要原因，主要由于脉络膜新生血管（CNV）及随后的纤维化。尽管目前抗血管内皮生长因子A（抗VEGF）疗法具有显著获益，但许多患者反应有限或无反应，并随时间产生耐药性，因此有必要探索补充或替代疗法。本研究旨在鉴定和表征一种靶向血小板衍生生长因子-C（PDGF-C）的DNA适配体，并评估其在抑制CNV和纤维化方面的治疗潜力，包括在抗VEGF难治性情境中。方法：通过指数富集的配体系统进化鉴定针对PDGF-C的DNA适配体（α-PC适配体）。使用表面等离子体共振评估其与PDGF-C的结合以及对PDGF-C/血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）相互作用的抑制。在成纤维细胞和人脐静脉平滑肌细胞（HUVSMCs）中检测α-PC适配体对PDGF-C诱导的增殖、迁移以及PDGFRα、Akt和细胞外调节激酶（ERK）信号的影响。在激光诱导的CNV小鼠模型中评估体内疗效，包括抗VEGF难治性老年小鼠。结果：α-PC适配体特异性结合PDGF-C，并有效阻断其与PDGFRα的结合。α-PC适配体显著抑制PDGFRα、Akt和ERK的激活，并抑制PDGF-C诱导的成纤维细胞和HUVSMCs的增殖和迁移。重要的是，在激光诱导的CNV小鼠模型中，α-PC适配体显著减少新生血管和纤维化；特别是在抗VEGF难治性老年小鼠中，其仍能有效抑制CNV，而抗VEGF治疗未能做到。结论：这些发现表明α-PC适配体是治疗新生血管疾病的有前景的治疗药物，特别是对抗VEGF治疗难治的患者。