小脑核神经元周围网络通过调控小脑支配环路神经元活性协调社会行为

中枢神经系统中特定类型的神经元被细胞外基质蛋白复合物包裹，这些复合物被称为神经周网（PNNs）。虽然已知PNNs通过调节突触可塑性来调控神经元活动，但其在精神疾病中的病理生理作用尚未得到充分阐明。本研究显示，在自闭症谱系障碍（ASD）相关小鼠模型——丙戊酸注射小鼠和染色质域解旋酶DNA结合蛋白8（Chd8）基因单倍体不足小鼠——的小脑核神经元中，PNNs的表达减少。与小脑核假手术小鼠相比，通过向小脑深部核团注射软骨素酶ABC（ChABC）药物破坏PNNs，会导致社交互动受损。在大谷氨酸能神经元中，通过细胞内钙动态和cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）的磷酸化揭示，在社交行为期间神经元活动增加。在无任何神经元活动依赖性基因表达刺激的基础条件下，调控神经元活动的转录因子芳香烃受体核转运蛋白2（ARNT2）在ChABC注射小鼠和ASD相关小鼠中表达增加。此外，通过远端区域（包括红核和腹内侧丘脑核）c-Fos的增加来评估神经元活动，结果显示向小脑深部核团注射ChABC对社交互动测试后的c-Fos诱导产生负面影响。与注射乱序shRNA的小鼠相比，向小脑深部核团注射携带shRNA-ARNT2的腺相关病毒（AAV）以降低ARNT2表达，并结合ChABC处理，能够挽救社交互动受损并恢复远端区域c-Fos表达的诱导。因此，本研究结果可能暗示PNNs在调节小脑支配的神经环路中神经元活动方面发挥功能作用，这些环路协调着社交行为。