发育微环境赋能型凋亡细胞外囊泡通过线粒体复合物I驱动的发育代谢重编程解锁成年层次性组织再生潜能

涉及层次组织结构（hierarchical tissue structures）的器官缺陷仍是成年期再生能力有限带来的主要挑战。为突破这一瓶颈，再生医学正经历从模拟成熟器官愈合过程到重新激活再发育潜能的范式转变，即发育工程策略（developmental engineering strategy）。本研究提出了一种基于发育微环境赋能干细胞来源凋亡细胞外囊泡（developmental niche-empowered stem cell-derived apoptotic extracellular vesicles, DevNiche-ApoEVs）的新范式，该范式整合了亲代干细胞及其环境微环境的双重信号。以牙周组织作为经典层次结构模型，我们发现发育型M2表型巨噬细胞（developmental M2-phenotype macrophages, DevM2φ）是关键微环境组分，能诱导干细胞呈现以能量代谢增强、线粒体稳态及氧化磷酸化主导为特征的发育代谢谱。随后，我们利用DevM2φ介导的发育微环境赋能ApoEVs，成功构建了能递送线粒体复合物I并重现发育代谢谱的DevNiche-ApoEVs。体外研究证实DevNiche-ApoEVs可重新激活成年牙周膜细胞（periodontal ligament cells, PDLCs）的发育潜能，而复合物I抑制则消除了该效应。一致地，DevNiche-ApoEVs通过体内重现关键发育事件，促进了基于再发育的层次化牙周再生。本研究揭示了发育微环境在层次化组织再生中的关键作用，并提供了一种以DevNiche-ApoEVs为核心的发育工程策略，为突破成年组织再生的长期瓶颈提供了坚实的理论基础和有效的转化解决方案。