设定次级发现基因的频率标准以提升变异分类一致性

目的：在临床检测中，二次发现的回报已得到广泛应用，并在临床研究检测中日益增多。由于缺乏针对单基因疾病实体（MDE，定义为基因-表型对）的特异性变异分类建议，变异分类可能具有挑战性。变异分类的一个关键标准是疾病等位基因频率阈值（DAFTs），但并非所有建议用于二次发现回报的MDE都建立了这一阈值。方法：我们基于患病率、基因贡献度和外显率计算了二次发现MDE的DAFTs。美国医学遗传学与基因组学学会标准BS1设定为计算得到的DAFT值，BA1设定为计算DAFT的10倍。对于与多个二次发现MDE相关且无明确基因型-表型相关性的基因，DAFT值被合并。我们将gnomAD中致病性/可能致病性变异的最大群体过滤等位基因频率与计算得到的阈值进行了比较。结果：我们确定了58个二次发现MDE（涉及47个基因）的BS1和BA1值。未发现致病性/可能致病性变异的最大群体过滤等位基因频率超过相应MDE特异性BA1阈值。结论：设定BA1和BS1阈值应能提高变异分类的一致性并减少错误分类。对于目前尚未制定ClinGen变异分类专家小组详细规范的二次发现MDE，在完整标准可用之前，可使用这些频率规范。