CD14+CD163-HLA-DRlow单核细胞的转录组可预测特发性肺纤维化的死亡率

背景：免疫细胞特异性转录组谱与特发性肺纤维化（IPF）死亡率之间的关联尚不清楚。方法：我们通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）对外周血单核细胞进行了分析，并研究了哪种免疫细胞特异性转录组谱能一致地预测IPF结局。在外周血单核细胞（PBMCs）、支气管肺泡灌洗液（BAL）和肺组织中评估了预后准确性。通过流式细胞术、独立scRNA-seq数据集分析和细胞去卷积验证了研究结果。我们研究了该转录组谱在肺组织中的功能及其细胞来源（总样本量，n=1054；IPF，n=555；其他，n=499）。使用连接图分析和LASSO回归分别识别候选药物和具有预后潜力的基因子集。结果：来自CD14+CD163−HLA-DRlow单核细胞的230基因上调评分（匹兹堡PBMC队列）可预测芝加哥PBMC队列的死亡率（HR 6.58，95% CI 2.15–20.13；p=0.001），在BAL合并分析中亦可预测（HR 2.20，95% CI 1.44–3.37；p=0.0003），并与肺组织中的用力肺活量（FVC）呈负相关（ρ= −0.2，p=0.02）。进行性IPF患者中CD14+CD163−HLA-DRlow单核细胞的比例高于稳定期IPF患者（12.59%，95% CI 9.66–16.23%，对比7.61%，95% CI 6.68–10.21%；p=0.014）。高危IPF患者的T细胞共刺激基因表达降低（匹兹堡和芝加哥，p<0.01）。与CD14+HLA-DRhi单核细胞相比，CD14+HLA-DRlow单核细胞具有更高的促纤维化、促血管生成和趋化因子表达（p<0.05）。230基因上调评分与肺组织中分泌型磷蛋白1（SPP1）+纤维化相关巨噬细胞的基因评分相关（ρ=0.19，p<2.2e−16）。连接图分析确定了可逆转230基因特征的药物类别。一个包含6个基因的子集保留了预测性能（合并PBMC队列HR 4.79，95% CI 2.58–8.92；p<0.0001）。结论：CD14+CD163−HLA-DRlow单核细胞的转录组与IPF患者死亡率增加相关。其逆转应作为IPF精准治疗的潜在策略进行研究。