幽门螺杆菌诱导的PPFIA4调控免疫网络促进胃炎及胃内细菌定植

细菌调控的胃上皮细胞（GECs）在幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）相关病理中发挥关键作用。本研究揭示了GECs来源的PPFIA4在幽门螺杆菌感染中兼具促定植和促炎症的双重作用。在感染幽门螺杆菌的患者和小鼠胃黏膜GECs中，PPFIA4表达升高。幽门螺杆菌与IL-33可通过CagA/AP1通路协同诱导PPFIA4表达。人体胃组织PPFIA4水平与幽门螺杆菌定植密度及胃炎严重程度呈正相关，而Ppfia4ΔGEC小鼠则表现出幽门螺杆菌定植减少和炎症减轻。机制研究表明，PPFIA4通过其SAM1结构域与CaMK结构域及CASK的第一个L27结构域结合，进而形成PPFIA4/CASK/AKT1复合物激活AKT1，最终导致NF-κB活化并促进MMP1/CXCL3分泌。这一方面通过MMP1降解E-cadherin和ZO-1，加剧胃黏膜损伤从而促进幽门螺杆菌定植；另一方面通过CXCL3依赖性趋化作用增加胃内粒细胞样髓源抑制细胞（G-MDSCs）浸润，进而加重胃炎并抑制幽门螺杆菌特异性IFN-γ+ CD4+ T细胞应答，最终促进幽门螺杆菌持续定植。此外，我们鉴定出PPFIA4抑制剂kira6，能有效抑制GECs产生MMP1/CXCL3，减轻胃内幽门螺杆菌定植和胃炎。综上所述，PPFIA4作为同时维持幽门螺杆菌持续感染和促进胃炎的关键分子，是具有潜力的治疗靶点。