基质硬度通过机械转导-基质信号通路驱动舌鳞状细胞癌侵袭性表型

目的：舌鳞状细胞癌（TSCC）是一种高侵袭性恶性肿瘤，其中细胞外基质（ECM）硬化驱动上皮-间质转化（EMT）。然而，具体的机械转导通路以及原发性和转移性细胞反应之间的差异仍未充分明确。本研究探讨了基质硬度如何通过双重调控机制调节TSCC进展：直接的细胞内在机械转导和间接的基质旁分泌信号传导。方法：将两种不同来源的人TSCC细胞系HSC-4（转移性）和HSC-7（原发性）在不同硬度（软和硬）的可调胶原包被聚二甲基硅氧烷（PDMS）基质上进行培养。通过划痕实验、qRT-PCR和免疫荧光染色评估细胞形态、迁移、增殖、EMT标志物表达、整合素和YAP表达。使用细胞松弛素D检测肌动蛋白细胞骨架的参与。此外，通过将TSCC细胞与在不同硬度基质上培养的牙龈成纤维细胞条件培养基（HGF-CM）共培养，评估旁分泌效应。结果：硬质基质诱导TSCC细胞呈现细长、间质样形态，并显著增强其迁移能力。硬度增加还上调了EMT相关标志物（CDH2、VIM、MMP2），同时诱导YAP核转位并增加机械敏感整合素表达。用细胞松弛素D破坏肌动蛋白细胞骨架可抑制这种硬度诱导的EMT标志物表达，表明细胞骨架张力介导了机械转导。此外，来自硬质基质的HGF-CM显著上调了HSC细胞中EMT相关表达。结论：基质硬度通过双重机制驱动TSCC进展：直接的肌动蛋白介导和YAP相关机械转导，以及间接的硬度调节的成纤维细胞信号传导。这些发现强调，肿瘤微环境中的机械信号差异性地调节TSCC的原发性和转移性表型。临床意义：肿瘤微环境的机械特性驱动TSCC进展，表明ECM硬度可能与TSCC表型改变相关，为未来针对TSCC进展和治疗的机械生物学研究提供了基础。