杂化纳米囊泡通过双重靶向多模式疗法促进糖尿病伤口愈合

背景：糖尿病伤口因持续的氧化应激、慢性炎症和血管功能障碍而难以治疗。这些因素相互强化，形成恶性循环，导致愈合延迟、血管生成不良和高截肢风险。现有疗法常因无法同时应对这些挑战而失败。因此，本研究旨在开发一种混合细胞外囊泡系统，以同时靶向这些多重障碍，促进糖尿病伤口愈合。方法：通过将内皮细胞衍生的细胞外囊泡与中性粒细胞衍生的纳米囊泡（形成混合细胞外囊泡，HEVs）融合，构建了一种生物混合纳米囊泡系统（DFO@HEVs），并负载了去铁胺（DFO）。测试了囊泡的理化性质、载药量和安全性。在体外使用HG/PA刺激的内皮细胞和巨噬细胞，以及在糖尿病小鼠伤口体内研究了治疗效果。分析包括显微镜检查、流式细胞术、组织学、转录组学和基于数据库的单细胞RNA测序。结果：DFO@HEVs显示出双重靶向性：通过CXCR4归巢至内皮细胞，并通过β2整合素靶向炎症部位。它们增强了内皮细胞摄取，通过PI3K/AKT/HIF-1α和VEGF信号通路促进血管生成，并通过激活Nrf2和上调抗氧化基因来减少氧化应激和铁死亡。它们还将巨噬细胞转向抗炎的M2表型，增强了胞葬作用，并抑制了NF-κB/NLRP3驱动的炎症。在糖尿病小鼠中，DFO@HEVs治疗加速了伤口闭合、再上皮化、胶原沉积和新血管形成，同时降低了中性粒细胞浸润、活性氧水平、铁死亡和促炎细胞因子，创造了支持愈合的环境。结论：DFO@HEVs提供了一种用于联合膜和药物递送的混合纳米囊泡系统。通过促进血管生成、限制铁死亡和缓解炎症，它们打破了阻碍糖尿病伤口修复的循环。这种方法显示出作为慢性伤口新疗法的强大潜力。