持续KRAS-MAPK抑制诱导干扰素信号通路，促进细胞状态转变并揭示治疗脆弱性

获得性耐药限制了KRAS-MAPK抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）中的治疗效果。鉴于转录可塑性与上皮-间质转化（EMT）被认为与耐药性相关，我们试图研究驱动这些变化的分子机制以寻找可干预的薄弱环节。持续的KRAS-MAPK抑制会诱导干扰素和NF-κB信号通路，并促进细胞状态转变为模拟耐药相关的EMT状态。网络分析发现干扰素诱导的E3泛素连接酶TRIM22是该反应的核心调控因子。机制上，TRIM22促进IκBα的蛋白酶体降解，导致持续的NF-κB活化和EMT程序激活，同时伴随基底样转录细胞状态的出现。在通路抑制期间，随着ERK介导的转录抑制解除，IRF1和IRF9驱动了TRIM22的表达。EMT诱导同时伴随着TROP2（TACSTD2）的显著上调，这是基底样PDAC细胞状态中富集的NF-κB靶基因。在异种移植模型中，将靶向TROP2的抗体药物偶联物sacituzumab govitecan与KRAS或ERK抑制剂联用，显著抑制了PDAC肿瘤生长。总体而言，长期KRAS-MAPK抑制会激活干扰素-TRIM22-NF-κB轴，从而驱动PDAC的EMT和耐药性，同时揭示TROP2可作为克服获得性耐药的临床可干预靶点。