工程化外膜囊泡增强实体瘤CAR-T细胞治疗

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法治疗实体瘤面临的主要挑战包括免疫抑制性肿瘤微环境和抗原表达的异质性。细菌外膜囊泡（OMVs）天然激活免疫系统，并可被工程化用于药物递送。在此，我们开发了一种基于细菌OMV的免疫抑制逆转和优化抗原修饰平台用于CAR-T治疗（BROAD-CAR），其中OMVs被修饰以表达高亲和力抗PD-L1抗体，并装载编码CAR靶抗原的质粒。通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，我们的肿瘤靶向平台在体外和体内均增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并通过改善肿瘤微环境促进CAR-T细胞扩增。BROAD-CAR还促进了实体瘤的原位抗原修饰，实现了对抗原异质性和抗原阴性肿瘤的CAR介导裂解，在乳腺癌小鼠模型中抑制了肿瘤复发和转移。我们的研究结果强调了一种安全有效的方法，可增强CAR-T疗法在实体瘤中的疗效和适用性。