工程化外膜囊泡增强实体瘤CAR-T细胞疗法

针对实体瘤的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法面临的主要挑战包括免疫抑制性肿瘤微环境和抗原表达的异质性。细菌外膜囊泡（OMVs）天然具有免疫激活特性，并可改造为药物递送载体。本研究开发了一种基于细菌OMV的免疫抑制逆转与优化抗原修饰平台（BROAD-CAR），通过工程化改造使OMVs表达高亲和力抗PD-L1抗体并装载编码CAR靶抗原的质粒。该靶向肿瘤平台通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，在体外和体内实验中均显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并通过改善肿瘤微环境促进CAR-T细胞扩增。BROAD-CAR还能促进实体瘤的原位抗原修饰，实现对抗原异质性及抗原阴性肿瘤的CAR介导裂解，在乳腺癌小鼠模型中有效抑制肿瘤复发与转移。本研究成果为提升CAR-T疗法在实体瘤中的疗效与适用性提供了一种安全高效的策略。